建武18年（42）2月，蜀郡守将史歆造反，攻打太守张穆，张穆逾城而逃。巴郡宕q县杨伟等人也起兵响应史歆。刘秀派吴汉率刘尚、臧宫二将，发兵万余人，前往平叛。
春天，马援率军跋山涉水千余里，来到交趾郡封溪县的浪泊，并在此大败徵侧，之后一路追至交趾郡的禁溪，兵临麊泠城下！
4月15日，刘秀下诏：边郡盗谷50斛，便处死罪。这太严厉了。现在废除此法，以后与内郡同。
5月，一年半前被刘秀叫停在上谷郡昌平县的卢芳决定再度造反，与闵堪相攻连月不下。匈奴呼都而尸道皋若鞮单于派数百骑前来迎接卢芳出塞。最后卢芳逗留在匈奴草原上十余年后病死…刘秀的最后一个对手就此退出历史舞台！
6月，刘秀下诏大赦益州罪犯。吴汉征发广汉、巴、蜀三郡之兵，围攻成都城百余日。7月终于攻陷成都，史歆被斩。随后，吴汉沿江而下，兵锋直指巴郡。杨伟等人惶恐解散。吴汉下令诛杀其渠帅，另将叛党数百家迁往南、长沙二郡。
本年，刘秀下令废除州牧，重新设置州刺史。
建武19年（43）1月，马援攻下交趾，斩杀徵侧、徵贰姐妹。
1月，张纯、朱浮等人奏议“按礼法：人子当事大宗，降私亲。所以应立西汉四帝之庙，以代替陛下您的四亲之庙”大司徒戴涉等人上奏“依昭穆次l县祭祀。各设太守、令、长，为侍祠官。
正在制礼作乐的时候，忽传警报：hn郡原武县中出了一帮妖贼。为首的叫做单臣、傅镇，他们据有县城，自称将军。刘秀命臧宫率兵前往平叛。然而久攻不下，士卒死伤。刘秀特召集公卿王侯，讨论平贼方略。群臣们都建议重金悬赏。只有16岁的东海王刘阳道“应暂缓攻城，纵贼逃亡。只要叛军实力一分散，就是一个亭长，也能拿住贼首了”刘秀大喜，即命臧宫依计行事。于是4月，臧宫顺利攻下原武县城，斩杀单臣、傅镇。
4月，马援率得胜之师，继续南下攻打二徵的余党都阳等人，一直杀到九真郡居风县，都阳投降，岭南悉平。马援在交趾设立铜柱，上书“大汉伏波将军马援建此”随后与当地越人申明旧制，以约束之。此后，骆越奉行马援之故事。
闰4月25日，刘秀下令将叔父赵公刘良之子刘栩、大哥刘縯的两个儿子：齐公刘章、鲁公刘兴，全部晋升为王爵。
