南呼衍部的西域都尉呼衍獗部则按按照呼衍王令，率三千精骑穿过乌孙国南下。他们在乌孙国未受到抵抗，便从伊列水（注：即今伊犁河）突入乌孙夏都，并准备顺着北山（注：即天山）古道，翻越北山，进入西域。
在喀拉峻草原上，乌孙国翕侯黑鸬手下有国兵二千精骑。当呼衍獗过境喀拉峻草原时，黑鸬按照国王埭裘弥令并未加以阻挡，还向呼衍獗进献牛羊。
虽然汉朝已设都护，但窦固班师后，留下的汉军不过数千人且兵力分散分布在相隔千里的几个要点上，这是一锅夹生饭啊，老奸巨滑的埭裘弥表面上选择了置身事外的中立自守策略，听凭北匈奴人过境。
但埭裘弥还是悄然派出驿吏，希望将北匈奴已经举国南下西域这一重要军情密报西域都护陈睦。可惜的是，呼衍獗提前采取了措施，前后两组信使都被封锁天山的北匈奴斥侯在涧道内抓获斩杀！
呼衍獗则从乌孙国夏都派出信使，越过北山，传檄龟兹国王白建与焉耆国王龙广，严命二王“灭都护、赎前罪，并迎本尉归府！”
龟兹国王白建与焉耆国王广接信战战兢兢，他们不敢违拗，便订立盟约，由龟兹国先反，焉耆国就中起事，争取在夏季攻殁西域都护陈睦驻屯的乌垒城，将毫无防备的陈睦围困在乌垒城内。
而白山一线，左贤王优留派遣右大都尉、万骑长轩砂率军一万五千人，突然兵出疏榆谷，准备横扫蒲类国。
当三塘驿的烽燧将敌情传递回蒲类城后，疏榆谷汉军守将伊吾都尉歙渠与军司马陈留迅速集结兵民，按照战前制定的策略，迅速从口门子峡谷撤出疏榆谷，并破坏山巅涧道，又至白山南山口扎营。他们手中仅有千五百人，战力一般，只能准备给敌以重大杀伤后，退入伊吾庐城坚守。
至此，汉军北征大军班师不久，天山南北便烽烟四起，形势全面恶化！
汉明帝永平十八年（公元75年）阴历四月十日，呼衍獗率近万人自乌孙国王治赤谷城出北山（注：即天山）涧道，突然兵临姑墨国王治石城，于是温宿、姑墨、尉头三国复反。呼衍獗迅即与龟兹、姑墨等国合兵共二万五千人，绕过尉头城，再出疏勒绿洲，进犯疏勒国东北疏勒州的首府赤河城。
此时的班超麾下虽只有四千疏勒国弱旅，但他早已在赤河城枕戈待旦，敌军来袭后，他迅速派出驿使，通令疏勒国各州、南道各国准备拒敌！
呼衍獗没有马上攻城或围攻城外大营，他依然选择离赤河城十里下寨！
还是这两个老对手，半年之前，呼衍獗率三万人不能下赤河城，最后狼狈逃向乌孙国。这一次，他继续采取稳扎稳打之策，扎下稳固的大营后，便挟威挥军强攻赤河城大营。整整三天砲击，惊天动地，赤河大营外层寨栅、箭楼、楼车、围墙、堡垒全部被摧毁。
砲击停止，紧接着便是惨烈的强攻，连续十余日，呼衍獗不计伤亡，纵兵强袭，护营壕内外陈尸累累，拒马、陷马坑等大都被毁，外圈围墙、箭堡、角楼、空中廊道、瞭望台等被毁坏殆尽，联军不断攻到内层围墙前。
但疏勒军借助围墙、箭楼、堡垒掩护，万弩齐发，十余日激战共击毙三千余人。
伤亡重大，锐气尽失，半个月后呼衍獗便实在攻不动了。这天傍晚，就在他鸣金退兵之时，赤河城大营内突然“轰”地一声砲响，一彪军自大营内杀出，另一彪军则自相邻的赤河城内杀出，从城下退兵的联军步卒不敢抵挡，仓皇退了下去。等呼衍獗自将大军从两翼包抄上来时，疏勒军两营已经悠然退回营内。
以弱凌强，自进入西域后开始，班超一直是这样打法。
半个月后，望眼欲穿的莎车车并没有出兵夹击疏勒国，呼衍獗只得暂停进攻，整顿兵马准备待莎车国大军北上后，再一战击破班超。于是，北匈奴对疏勒国历时一年多的围城战自此正式拉开了序幕！
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