1月，孙权下诏设立都讲祭酒，以教学诸子。
1月，孙权不听陆逊、全琮等人的劝谏，派卫温、诸葛直2人率甲士万人出海，去寻找传说中的夷洲、亶洲。想着可以抓些人回来，以增强吴的国力。
尚书诸葛诞、中书郎邓飏、散骑常侍夏侯玄等人结为党友，更相题表，以夏侯玄等4人为四聪，诸葛诞等8人为八达。还有刘熙、孙密、卫烈3人虽比不上四聪八达，但凭借其父中书监刘放、中书令孙资、吏部尚书卫臻在朝廷中的权势，也被合称为三豫。这15人名动朝廷，京都翕然。2月4日，曹叡接受董昭的上疏建议，下诏斥浮华，将诸葛诞、邓飏等人全部罢官。
10日，曹叡下诏：将曹丕的《典论》刻石，立于庙门之外。
15日，曹叡封大将军曹真为大司马、骠骑将军司马懿为大将军、公孙渊为车骑将军。
4月，曹魏的太傅钟繇去世。
6月11日，卞太皇太后去世。
19日，曹叡下诏取消上庸郡。
7月，魏明帝曹叡接受大司马曹真的建议，分兵三路，大举伐蜀：司马懿出魏兴郡郡治西城县，溯汉水而上；张郃由子午道；曹真由斜谷道，最后会于汉中。
8月5日，魏明帝曹叡出洛阳东巡。经过颍川郡繁昌县时，命执金吾臧霸行太尉事，以特牛祭祀受禅台。19日，曹叡到达颍川郡治许昌。
魏兵来侵的消息传来，诸葛亮急忙率兵赶到汉中郡成固县的赤坂，严阵以待。又命李严率二万人赶赴汉中，任命李严之子李丰为江州都督，继严后任（此为诸葛亮四出祁山。六出祁山之中，唯有这次是被动防御；其他五次皆为主动出击。另外《三国演义》描写诸葛亮六出祁山的对手都是司马懿。其实前三次与司马懿毫无关系。这第四次，两人也未直接交手。两人直接交手的，不过是第五、六2次而已。还有：诸葛亮其实只是六出汉中，并未六出祁山）
9月，大雨30余天，伊、洛、河、汉水皆溢，栈道断绝。太尉华歆、少府杨阜、散骑常侍王肃先后上疏，建议撤军。司空陈群更是在战前就反对此次出兵。最终，曹叡下诏，命曹真等人班师。魏延奉诸葛亮之命，在阳溪杀败曹魏雍州刺史郭淮。
10月11日，曹叡返回洛阳。曹叡出巡时，曾命左仆射徐宣留守，总统诸事。曹叡回来后，有关部门要向曹叡奏呈文书。曹叡不看，并说了一句话“朕看与徐宣看，都是一样的”
16日，曹叡下诏：除死刑犯外的其余罪犯，都可纳钱赎罪。12月23日，曹叡下诏：命公卿举荐贤良之士。
因鲁、梁二地都在吴蜀预分魏国疆土的吴国境内，本年，后主刘禅下诏：将鲁王刘永徙封为甘陵王、梁王刘理徙封为安平王。
丞相长史张裔去世后，本年，诸葛亮任命蒋琬为丞相长史。诸葛亮每次出征，蒋琬都能做到“足食足兵，以相供给”得到诸葛亮的赞许“公琰(蒋琬字公琰)托志忠雅，可与我共赞王业”
本年，孙权欲攻打合肥，待满宠将兗、豫诸地的魏军全部召来后，却突然之间直接退了兵。于是魏军也想退兵，但满宠不同意“吴军大举而来，又突然退兵，其中必定有诈。是想让我解散部队，放松警惕，然后乘虚偷袭我，所以部队还不能解散”果然十余天后，吴军再次兵临合肥城下，但因满宠早有准备，攻城不克的吴军只能退军。
本年，青州人隐蕃逃奔入吴，上书孙权自荐。孙权下令召见。隐蕃对孙权的提问及当下时务一一分析，甚有辞观。在旁侍坐的胡综道“此人上书大语如东方朔，巧捷诡辩如祢衡，而才皆不及。未可治民，且先试以都辇小职吧”孙权认为隐蕃刚才对答中对刑狱很有心得，便任命他做了廷尉监。朱据、郝普、全琮等人皆认为隐蕃有王佐之才，与其倾心相待。隐蕃门前车马云集，宾客盈堂。只有羊衜、杨迪等少数人拒与其通。潘濬之子潘翥亦与隐蕃交好，甚至还馈饷之。潘濬得知后大怒，写信去把儿子痛斥了一番。
后来，隐蕃密谋作乱，事败之后逃走被抓，伏诛。郝普惶惧自杀。
